人體呼氣中揮發(fā)性有機化合物（VOC）濃度的變化與某些疾病密切相關(guān)，通過分析呼氣中的VOC來診斷疾病是一種非侵入性、操作方便的手段，近年來在疾病診斷和早期篩查方面受到越來越多的關(guān)注。目前檢測呼氣中VOC的裝置主要有兩類：質(zhì)譜類分析儀器和氣體傳感器。氣體傳感器具有易集成、小型化、成本低、操作簡單等優(yōu)勢，在未來大規(guī)模人群疾病的診斷和早期篩查中具有廣闊的應(yīng)用前景。

據(jù)麥姆斯咨詢報道，針對基于人體呼氣檢測應(yīng)用的氣體傳感器，江西理工大學(xué)、中國科學(xué)院寧波材料技術(shù)與工程研究所、中國科學(xué)院大學(xué)、上海大學(xué)的研究團隊進行了綜述分析，系統(tǒng)闡述了氣體傳感器的工作機制、傳感器性能、不同敏感材料的應(yīng)用現(xiàn)狀和不同類型氣體傳感器在人體呼氣檢測中的應(yīng)用情況，并展望了氣體傳感器技術(shù)在人體呼氣檢測中的未來發(fā)展前景。相關(guān)研究內(nèi)容以“基于人體呼氣檢測應(yīng)用的氣體傳感器”為題，發(fā)表在《化學(xué)進展》期刊上。

氣體傳感器檢測技術(shù)與敏感材料

氣體傳感器具有低成本、操作簡單和設(shè)備體積小的優(yōu)點，在便攜式設(shè)備開發(fā)方面具有巨大的應(yīng)用潛力。此外，響應(yīng)時間短、直接獲取結(jié)果以及較短的恢復(fù)時間，使氣體傳感器在臨床監(jiān)測和個性化篩查、診斷以及疾病預(yù)后監(jiān)測上更具優(yōu)勢?；跉怏w傳感器的呼氣分析可以通過兩種不同的方法實現(xiàn)：第一種是使用單一傳感器材料對單一氣體進行識別，但是其它的氣體干擾對檢測結(jié)果存在較大影響，具有一定的局限性；另一種是利用不同材料的傳感器組成陣列，以互補的方式同時響應(yīng)復(fù)雜混合物的全部或大部分成分，針對復(fù)雜的化合物進行檢測，而不是單一呼出的化合物，這種方法可達到交叉檢測的目的，檢測結(jié)果較準(zhǔn)確，誤差較小。

氣體傳感器敏感材料主要包括金屬氧化物半導(dǎo)體（MOS）材料、導(dǎo)電聚合物材料、碳基材料等。MOS材料具有寬帶隙優(yōu)勢，且具有全光譜的電子特性，但其工作功耗比較高、選擇性較差。導(dǎo)電聚合物是制備不同類型VOC氣體傳感器的重要材料之一，具有易于合成、機械性能良好等優(yōu)勢，在呼氣檢測方面具有良好的可行性。碳基材料包括碳黑、碳納米管、石墨烯等，具有高比表面積，這有利于提高敏感材料的靈敏度，使其產(chǎn)生更好的氣敏性能，在構(gòu)建高性能VOC傳感材料方面具有巨大的潛力。

氣體傳感器類型

根據(jù)傳感機理的不同，氣體傳感器可分為電阻式、電容式、電化學(xué)和壓電式等四種主要類型。

電阻式氣體傳感器是最常見的氣體傳感器類型之一，其特點是易于制備、工作原理簡單以及體積小等，適合大規(guī)模生產(chǎn)以制備傳感器陣列?；贛OS材料的電阻式氣體傳感器在呼氣檢測中最為常見，基于MOS材料的半導(dǎo)體類型分為n型半導(dǎo)體和p型半導(dǎo)體，基于MOS氣敏材料的氣體傳感器具有體積小、低成本、高響應(yīng)性等優(yōu)點。

圖1 電阻式氣體傳感器反應(yīng)示意圖：（a）n型電阻式MOS和（b）p型電阻式MOS的丙酮感應(yīng)機制示意圖

電容式氣體傳感器由傳感層、基板、加熱器和電極組成，其工作原理是傳感層在不同環(huán)境條件下介電性能的變化。電容式傳感器工作機制如圖2所示。電容式傳感器在呼氣檢測方面也有一些應(yīng)用，例如Bahoumina等人用碳復(fù)合聚合物作為敏感材料在紙上噴墨打印了電容式微波傳感器，用于檢測人體呼氣中乙醇的含量。

圖2 電容式氣體傳感器的變量：（a）板間距離（x）；（b）電容面積（電極在x方向移動）；（c）電介質(zhì)特性

電化學(xué)氣體傳感器通常由一個傳感電極和一個被薄層電解質(zhì)隔開的反電極組成?；诰酆衔锖图{米材料（例如MNP、CNT、石墨烯衍生物及其組合）交叉反應(yīng)的電化學(xué)傳感器可用于糖尿病、肺癌的診斷。Au納米顆粒修飾的MoS2納米薄片被用于基于氧氣的VOC檢測，例如糖尿病生物標(biāo)志物丙酮，由于從Au納米顆粒到MoS2的電子貢獻，氣體傳感器的響應(yīng)性和選擇性得到了提高，如圖3所示。

圖3 電化學(xué)氣體傳感器Au-MoS2納米片傳感機制示意圖

壓電式傳感器對機械應(yīng)力敏感，常用作質(zhì)量敏感的傳感器。最重要的壓電氣體傳感器類別是石英晶體微量天平（QCM）和聲表面波傳感器（SAW）。QCM傳感器擁有用不同的適當(dāng)傳感元件（例如導(dǎo)電聚合物、MOS或納米材料）功能化的石英晶體諧振器，廣泛用于選擇性氣體檢測，并可能適用于人體呼吸分析。在SAW氣體傳感器中，晶體表面用化學(xué)選擇層修飾，化學(xué)界面的質(zhì)量或電導(dǎo)率發(fā)生變化會影響分析物中的傳播頻率。因此，SAW的傳播頻率會發(fā)生變化，通過對其測量可達到檢測目的。

圖4 （a）QCM傳感器和（b）SAW傳感器傳感機制示意圖

氣體傳感器在不同疾病中的應(yīng)用

呼氣傳感器的檢測原理分為兩種：（1）非目標(biāo)策略，（2）目標(biāo)策略。前者旨在評估呼吸模式，而無需識別潛在的呼吸生物標(biāo)志物。后者旨在利用高靈敏度的氣體傳感器或傳感器陣列識別不同的呼氣生物標(biāo)志物。此外，用于呼氣分析的氣體傳感器必須能夠具有高靈敏、高選擇性和檢測痕量級VOC濃度的基本工作條件。

圖5 部分疾病的呼氣生物標(biāo)志物及其產(chǎn)生器官

在慢性腎病檢測方面，近年來科研人員致力于將呼氣分析這種非侵入性、經(jīng)濟有效的方法應(yīng)用于該疾病的早期篩查中?；诤魵庠\斷慢性腎病的依據(jù)在于：健康人體呼氣中的氨氣濃度范圍為200 ~ 1750 ppb，患有腎臟疾病人的呼氣中氨氣濃度為820 ~ 14700 ppb。

在幽門螺旋桿菌檢測方面，現(xiàn)如今呼氣檢測技術(shù)已成為該疾病早期篩查的重要手段。目前的檢測方法需要感染者服用含有13C/1?C標(biāo)定元素的尿素，如圖6所示。但13C檢測比較昂貴，1?C存在放射性，對人體會產(chǎn)生潛在的危害。因此，與幽門螺旋桿菌存在較大關(guān)聯(lián)性的另一種VOC-氨氣，開始成為檢測幽門螺旋桿菌的優(yōu)先選擇。

圖6 氨氣和二氧化碳在幽門螺旋桿菌患者體內(nèi)的代謝

在糖尿病檢測方面，呼氣分析技術(shù)基于其非侵入性、采樣方便和高準(zhǔn)確率的優(yōu)點，為糖尿病的早期篩查提供了可能性。Deng等人利用氣相色譜-質(zhì)譜技術(shù)對糖尿病患者和健康者進行呼氣分析，證明了人體呼氣中高濃度的丙酮可以作為診斷糖尿病的依據(jù)。

在呼吸道疾病檢測方面，目前哮喘臨床常規(guī)中使用的唯一呼氣生物標(biāo)志物是呼出氣一氧化氮。在慢性阻塞性肺疾病檢測方面，通過對多種呼氣生物標(biāo)志物VOC氣體進行交叉驗證可取得較為理想的檢測結(jié)果。在肺癌檢測方面，可以通過分析人體呼氣中的肺癌生物標(biāo)志物實現(xiàn)對肺癌的早期篩查。

隨著計算機技術(shù)的快速發(fā)展和人們對傳感器陣列技術(shù)與信息融合技術(shù)的研究日益深入，電子鼻（E-nose）技術(shù)的研究也逐漸成為工程領(lǐng)域研究熱點之一。E-nose既能識別簡單氣味，又能識別復(fù)雜氣味，具有低成本、高靈敏度、高準(zhǔn)確度、檢測速度快、數(shù)據(jù)誤差小、重復(fù)性好的特點。該技術(shù)在呼吸檢測方面具有巨大的潛力，在未來可作為實時非侵入性診斷工具用于臨床實踐和個性化醫(yī)療監(jiān)測。

圖7 電子鼻系統(tǒng)示意圖：（A）呼氣收集；（B）傳感器陣列和數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)，以及計算機和數(shù)據(jù)存儲系統(tǒng)；（C）模式識別的實例圖；（D）流程圖

氣體傳感器響應(yīng)數(shù)據(jù)采集與處理

呼氣采樣在呼氣檢測方面也是非常重要的，一般分為直接呼氣采樣和間接呼氣采樣。直接呼氣采樣是將受試者的呼氣直接吹向呼氣檢測裝置；而間接呼氣采樣是將呼氣收集到氣袋再進行測試，此方法也是目前呼氣檢測領(lǐng)域常用的采集方式。

常用的特征值提取方法是使用從傳感器獲得的原始數(shù)據(jù)來提取特征值。為了提高呼氣分析系統(tǒng)的分類準(zhǔn)確率，通常在訓(xùn)練選定的分類或回歸模型之前使用特征提取算法。

模式識別算法包括主成分分析（Principle component analysis，PCA）、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Artificial Neural Networks，ANN）、支持向量機（Support vector machines，SVM）、K-近鄰算法（K- nearest neighbors，K-NN）。

結(jié)論與展望

近年來，基于呼氣分析的傳感器技術(shù)有了長足的發(fā)展，雖然技術(shù)不斷改進，但距離成為診斷疾病的主流還有很長的路要走。目前大多數(shù)應(yīng)用都是針對少數(shù)患者的原理驗證和病例的對照研究，還存在許多不足：

（1）缺乏測試標(biāo)準(zhǔn)化；

（2）呼氣生物標(biāo)志物的鑒定較為繁瑣；

（3）某些疾病不能用單一生物標(biāo)志物診斷；

（4）缺乏可靠的數(shù)據(jù)分析方法。

為了克服這些局限性，呼氣分析研究應(yīng)側(cè)重于呼氣采樣和檢測標(biāo)準(zhǔn)化以及技術(shù)/生理/病理生理學(xué)混雜物的系統(tǒng)改進，以確定內(nèi)源性VOC并確定生物標(biāo)志物的有效呼出模式并建立血液和呼氣中VOC濃度之間的標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)性。此外，開發(fā)滿足臨床需求的便攜式、低成本納米材料傳感器以及通過使用不同的受試者組優(yōu)化傳感器訓(xùn)練和驗證，是開發(fā)適用于臨床診斷的傳感器的關(guān)鍵。為了實現(xiàn)上述所有目標(biāo)，跨學(xué)科研究和合作是必不可少的先決條件。

審核編輯：劉清