神經(jīng)遞質(zhì)作為大腦化學(xué)信使在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，特別是兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素(NE)在生理功能和疾病發(fā)生中具有重要地位。由于其結(jié)構(gòu)相似性和大腦環(huán)境復(fù)雜性，NE的特異性檢測(cè)一直面臨重大技術(shù)挑戰(zhàn)。新興的光電化學(xué)(PEC)生物傳感器技術(shù)，特別是基于單原子材料的設(shè)計(jì)，通過創(chuàng)新的分子識(shí)別機(jī)制實(shí)現(xiàn)了NE的高選擇性、高靈敏度檢測(cè)，避免了傳統(tǒng)方法需要外部偏壓的問題，為神經(jīng)科學(xué)研究和疾病機(jī)制探索提供了強(qiáng)有力的工具。這一技術(shù)的發(fā)展將極大地推動(dòng)我們對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)系統(tǒng)功能的理解，為未來神經(jīng)精神疾病的診斷和治療提供新思路。

【研究思路】

單原子材料+分子對(duì)接，打造“鎖鑰”識(shí)別機(jī)制：

研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地提出了一種“分子對(duì)接”策略，設(shè)計(jì)了一種基于鋅單原子修飾的二氧化鈦（Zn?-TiO?）的光電化學(xué)生物傳感器。其核心突破在于：

①三位點(diǎn)協(xié)同識(shí)別：利用NE分子中鄰苯二酚羥基、側(cè)鏈羥基和伯胺基的結(jié)構(gòu)特征，在Zn?-TiO?表面構(gòu)建了特異性結(jié)合位點(diǎn)——NE的鄰苯二酚羥基與兩個(gè)Ti位點(diǎn)配位，側(cè)鏈羥基和胺基與Zn單原子形成穩(wěn)定的五元環(huán)結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)對(duì)NE的“鎖鑰”式精準(zhǔn)捕獲。

②避免外界干擾：DA和EP因缺少關(guān)鍵識(shí)別位點(diǎn)或存在空間位阻（如EP的甲基），無法形成類似穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，從而被有效區(qū)分。

③光激發(fā)替代電刺激：采用光作為激發(fā)源，避免傳統(tǒng)電化學(xué)方法中外部偏壓對(duì)神經(jīng)元的刺激，更適合活體長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。

此外，團(tuán)隊(duì)還在傳感器表面修飾了抗生物污染水凝膠層，有效防止蛋白質(zhì)、細(xì)胞等生物分子的干擾，提升了在復(fù)雜體液環(huán)境中的穩(wěn)定性。

【研究結(jié)果】

①選擇性與靈敏度：

a、Zn?-TiO?傳感器對(duì)NE的檢測(cè)限低至3.1 nM，遠(yuǎn)低于腦脊液中NE的生理濃度。

b、即使在DA和EP濃度高出50倍的條件下，仍能準(zhǔn)確區(qū)分NE。

c、響應(yīng)時(shí)間僅60毫秒，可實(shí)時(shí)捕捉NE的快速動(dòng)態(tài)變化。

②活體驗(yàn)證：在小鼠藍(lán)斑核（LC）區(qū)域植入傳感器，成功監(jiān)測(cè)到藥物（如可樂定、阿托莫西?。┖外涬x子刺激引起的NE濃度變化。結(jié)果與高效液相色譜（HPLC）檢測(cè)高度一致，驗(yàn)證了傳感器的可靠性。

③癲癇模型中的多腦區(qū)協(xié)同現(xiàn)象：在癲癇模型中，同步監(jiān)測(cè)LC、皮層（Cx）和海馬（Hip）的NE動(dòng)態(tài)，發(fā)現(xiàn)：

a、癲癇發(fā)作時(shí)，LC和Cx的NE濃度迅速上升，推測(cè)是LC釋放NE以抑制皮層異常放電；

b、海馬區(qū)NE濃度則顯著下降，可能與癲癇導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷有關(guān)。

c、使用抗癲癇藥物唑尼沙胺后，NE波動(dòng)被抑制，癲癇行為也未發(fā)生。

d、免疫組化與行為實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)：癲癇后海馬區(qū)細(xì)胞凋亡增加，物體識(shí)別記憶能力下降，但運(yùn)動(dòng)皮層功能未受影響。

圖1 用于NE選擇性體內(nèi)檢測(cè)的Zn1-TiO2PEC生物傳感器示意圖

圖2 Zn1-TiO2的表征

圖3 NE的選擇性PEC檢測(cè)

圖4 LC單腦區(qū)PEC體內(nèi)NE檢測(cè)

圖5 PEC在體內(nèi)不同腦區(qū)的NE檢測(cè)

【參考文獻(xiàn)】

Gu, S., Xu, D., Huang, J. et al. Photoelectrochemical biosensor with single atom sites for norepinephrine sensing and brain region synergy in epilepsy. Nat Commun 16, 4765 (2025).

【全文鏈接】

https://doi.org/10.1038/s41467-025-60148-y

來源：未名科創(chuàng)