腫瘤在世界范圍內(nèi)導(dǎo)致人類死亡的首要原因之一，尤其是隨著醫(yī)療水平的發(fā)展，人類的壽命的不斷延長(zhǎng)，癌癥逐漸成為威脅人類健康的首要因素。目前研究人員僅僅對(duì)只占人類基因組 2% 的編碼基因進(jìn)行了較為深入的研究，而對(duì)占人類基因近乎 90% 以上非編碼基因的研究尚為淺顯。

隨著近幾年表觀遺傳學(xué)的發(fā)展，研究人員發(fā)現(xiàn)，在先前研究中并不重要的非編碼基因其實(shí)在基因表達(dá)過程中起到至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用。通過對(duì)部分腫瘤的研究，研究人員發(fā)現(xiàn)表觀遺傳學(xué)在腫瘤發(fā)生、增殖和轉(zhuǎn)移過程中均發(fā)揮極其重要的調(diào)節(jié)作用。

圖|人類腫瘤表觀遺傳學(xué)圖譜刊登于 Science 首頁

癌癥基因組圖譜（TCGA）組織致力于加快腫瘤分子機(jī)制的研究，該組織在全球范圍內(nèi)收集了大量與人類腫瘤組織相關(guān)的 DNA 突變，DNA 甲基化，組蛋白修飾、非編碼 RNA 調(diào)控等分子生物學(xué)信息。

來自斯坦福大學(xué)的 Howard Y. Chang 教授的研究團(tuán)隊(duì)利用 TCGA 中的 410 個(gè)腫瘤樣本的測(cè)序結(jié)果繪制了目前最為全面的癌癥染色質(zhì)可及性圖譜，通過這一圖譜我們可以清楚地知道表觀遺傳學(xué)對(duì)基因的調(diào)控位點(diǎn)及其調(diào)控機(jī)制。這項(xiàng)研究的最新成果發(fā)表在 Science 雜志。

圖|410 個(gè)樣本繪制 23 種癌癥的染色質(zhì)可及性圖譜

癌癥是一種基因“出錯(cuò)”導(dǎo)致疾病。為了了解這些有害基因的來源，研究人員不得不從細(xì)胞核內(nèi)部研究細(xì)胞轉(zhuǎn)錄的整個(gè)過程。當(dāng)細(xì)胞獲取基因中編碼的信息并通過信使 RNA（mRNA）的形式轉(zhuǎn)遞遺傳信息時(shí)，就會(huì)發(fā)生稱之為轉(zhuǎn)錄的過程。細(xì)胞核內(nèi)的 DNA 就像一條常常的線纏繞在某些蛋白質(zhì)上，形成一種稱為染色質(zhì)的線狀結(jié)構(gòu)，染色質(zhì)進(jìn)一步盤繞形成一個(gè)更大的結(jié)構(gòu)，稱為染色體。由于這種卷曲，細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄過程僅能發(fā)生于特定的染色質(zhì)序列當(dāng)中。當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子找到染色質(zhì)的編碼基因時(shí)，該區(qū)域發(fā)生 DNA 雙鏈的解鏈過程，進(jìn)而產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄。然而，在癌癥的發(fā)生過程中，轉(zhuǎn)錄過程發(fā)生故障，導(dǎo)致某些不應(yīng)該表達(dá)的基因被激活。

圖|各類癌癥中不同各種突變的蓄積圖譜

為了準(zhǔn)確了解在這一關(guān)鍵階段所出現(xiàn)的問題，Howard Y. Chang 教授的研究團(tuán)隊(duì)使用來自癌癥基因組圖譜的 410 個(gè)腫瘤樣本，這其中囊括了 23 種不同種類的癌癥，并且使用一種稱為 ATAC-seq 的測(cè)序技術(shù)對(duì)這些樣本進(jìn)行轉(zhuǎn)座可及性檢測(cè)。Howard Y. Chang 教授解釋到，“當(dāng)基因序列發(fā)生突變時(shí)，便會(huì)為某個(gè)轉(zhuǎn)錄因子提供額外的附著位點(diǎn)，一旦轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到這一額外的位點(diǎn)便會(huì)影響這一突變基因的轉(zhuǎn)錄過程，并最終誘導(dǎo)癌癥的發(fā)生”。當(dāng)研究小組對(duì)癌組織進(jìn)行 ATAC-seq 測(cè)序時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)的突變導(dǎo)致了一個(gè)新蛋白質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)的產(chǎn)生，這一位點(diǎn)與鄰近基因活性的表達(dá)增加密切相關(guān)，而該基因又是調(diào)節(jié)細(xì)胞大小，運(yùn)動(dòng)和形狀的關(guān)鍵基因，因此所有這一系列因素導(dǎo)致了最終癌癥的產(chǎn)生與發(fā)展。

圖|基因印記技術(shù)可明確染色質(zhì)的可及性

雖然研究小組的研究結(jié)果尚未應(yīng)用于臨床當(dāng)中，但研究人員認(rèn)為，他們的工作將有助于更好地提高癌癥患者抗癌治療的療效，同時(shí)更有助于其他研究者對(duì)腫瘤產(chǎn)生機(jī)制的理解并幫助其開發(fā)更為有效的抗癌藥物。